附属妇产科医院丁国莲团队合作研究揭示环境因素的父系跨代遗传？2月18日，《尖端科学》（Advanced Science）杂志在线发表了复旦大学附属妇产科医院生殖与发育研究院副主任医师丁国莲与南京医科大学第一附属医院内分泌科龚颖芸博士、美国贝勒医学院孙正教授课题组合作研究成果《父系无机砷暴露的代间和跨代遗传效应》（“Inter- and transgenerational effects of paternal exposure to inorganic arsenic”），报道了小鼠父源性无机砷暴露对子一代（F1）直至子三代（F3）生长代谢的跨代遗传效应。
环境中的有毒化学试剂和内分泌干扰物伴随着上世纪的人类工业化的进程逐渐成为威胁人类群体健康突出问题。这些物质不仅会引起接触者罹患多种疾病，而且也可能通过跨代表观遗传方式引起没有直接环境暴露的子代出现异常。无机砷（iAs）作为危害健康的化学污染物，广泛存在于地壳土壤、地下水、农作物以及工业废物中，长期直接砷暴露可增加糖尿病、肿瘤风险。该研究在课题组前期发现iAs在不同剂量阈值对胰岛素分泌、外周组织胰岛素敏感性以及脂肪酸、丙酮酸、氨基酸等代谢相关基因表达有不同的效应的基础上，进一步关注了环境不良因素对后续子代的长远影响。
研究中建立了父系iAs暴露后传代小鼠模型，F0成年雄性小鼠仅在合笼繁殖前的3周内暴露于添加了环境等同剂量无机砷的饮用水，之后与正常雌性小鼠交配，后续的子代繁育也均脱离无机砷暴露环境。
研究发现，F1成年雌性小鼠出现糖耐量异常和胰岛素抵抗、肝脏糖代谢相关基因表达异常、FoxO1/G6pc信号通路介导的糖异生增强，而F1成年雄鼠无明显糖耐量异常表型，存在性别差异性；F2小鼠表现为低出生体重及短暂的生长发育迟缓，至成年期有所改善，但仍有能量失衡和营养吸收不良，与肠道微生物组改变和棕色脂肪产热增加有关；与F2形成对比的是，F3小鼠的肥胖率明显增加，尤其是给予高热量饮食后与对照组相比更加显著。
该研究对于跨代表观遗传的机制探索具有启示意义，发现了跨代遗传表型并非在代际之间一定会呈现衰减趋势，且在不同代际可以表现出截然不同的表型，此外，在同一代中的遗传代谢表型可以存在性别差异，环境干扰物产生的代谢印记也并不一定依赖体重改变。在此基础上将进一步深入研究基因-环境相互作用的机制。
南京医科大学第一附属医院内分泌科龚颖芸博士和南京农业大学薛艳锋博士是该论文的共同第一作者。美国贝勒医学院孙正教授和复旦大学附属妇产科医院丁国莲教授为共同通讯作者。其他参与研究者包括德州大学麦戈文医学院的韩冷教授和张朝博士，意大利锡耶纳大学的Angiolo Benedetti教授和Paola Marcolongo博士，以及美国贝勒医学院的李欣和周文骏博士等。
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